En 1948, alors qu'elle est en tournée triomphale à New York, elle vit la grande histoire d'amour de sa vie avec le boxeur français, de Casablanca, Marcel Cerdan, qui devient champion du monde de boxe des poids moyens le 21 septembre 1948. Mais un an plus tard, Cerdan meurt dans un accident d'avion le 28 octobre 1949 sur le vol Paris-New York, aux Açores, alors qu'il venait la rejoindre. N'ayant plus de place dans cet avion, un couple avait cédé, avec gentillesse, ses places au boxeur... Anéantie par la souffrance morale (et la culpabilité) et par une polyarthrite aiguë, Édith Piaf prend, pour calmer sa douleur, de fortes doses de morphine. Elle chantera son grand succès, Hymne à l'amour et également Mon Dieu, en sa mémoire.
En 1951, le jeune Auteur-compositeur-interprète Charles Aznavour devient son « homme à tout faire » : secrétaire, chauffeur et confident. Il lui écrit certaines de ses plus grandes chansons comme Plus Bleu que Tes Yeux ou encore Jezebel. Le 29 juillet 1952, elle épouse le chanteur français Jacques Pills, avec pour témoin l'actrice Marlène Dietrich (qui choisit sa robe de mariée pour elle), puis divorce en 1956.
En 1953, elle entame une cure de désintoxication, puis devient une immense vedette de music-hall dans le monde entier et en particulier aux États-Unis, où elle fait un triomphe en 1956 au Carnegie Hall de New York, dont elle devient une habituée.
Elle connaît une histoire d'amour avec Georges Moustaki, qu'elle lance dans la chanson et avec qui elle a un grave accident de voiture en 1958, ce qui fait empirer son mauvais état de santé et sa dépendance à la morphine. Elle enregistre la chanson Milord (sur une musique de Marguerite Monnot), dont il est l'auteur, l'un de ses plus grands succès.
En 1959, Édith s'effondre sur scène durant une tournée à New York. Elle subit de nombreuses opérations chirurgicales et revient à Paris en piteux état et sans Moustaki, qui l'a quittée en route. Elle est cependant récompensée pour la chanson Milord au cours d'une émission de télévision du nom de TV Award ; dans le studio d'enregistrement se trouvent Georges Moustaki et Edith Piaf en compagnie de Marguerite Monnot, les auteurs de la chanson.
En 1961, à la demande de Bruno Coquatrix, Édith Piaf donne à l'Olympia de Paris, menacé de disparition à cause de problèmes financiers, une série de concerts parmi les plus mémorables et émouvants de sa carrière. C'est dans sa salle de spectacle de prédilection qu'elle interprète Non, je ne regrette rien, une chanson qui lui colle à la peau et que Charles Dumont et Michel Vaucaire viennent d'écrire pour elle. Édith sauve l'Olympia de la faillite, mais a du mal à se tenir debout et à bouger du fait de sa polyarthrite très invalidante, et ne réussit à chanter que grâce à une importante perfusion de morphine.
Le 9 octobre 1962, âgée de 46 ans, épuisée et malade, elle épouse Théo Sarapo, un jeune et beau chanteur âgé de 26 ans et déclare qu'elle a parfois l'impression qu'il est en fait « un fils qui veille sa vieille mère malade ». Ils chantent en duo À quoi ça sert l'amour ? écrit par Michel Emer, un de ses fidèles compositeur.
Début 1963, elle enregistre sa dernière chanson : L'Homme de Berlin écrite par Francis Lai (un des auteurs de la fin de sa carrière, la moitié du récital de Nimegue en 1962 est composé de ses chansons) et M. Vendôme.